生命科學獎

  饒子和 生物物理學家,1950年9月6日出生于江蘇南京。中國科學院院士,第三世界科學院院士,清華大學教授。曾任中科院生物物理所所長,生物大分子國家重點實驗室主任?,F任南開大學校長。

饒子和主要從事與重要病毒和腫瘤相關的蛋白質三維結構、功能以及蛋白質工程與創新藥物的研究。已經在 Cell,Nature,Nature Structural & Molecular Biology,PLoS Biology, PNAS,J Biol. Chem.,Structure,J. Mol. Biol.,J Am Chem. Soc.,Curr. Opin. Struct. Biol.等國際學術刊物上發表學術論文 171篇。

線粒體呼吸電子傳遞鏈復合物II的三維精細結構

  線粒體作為細胞器,是真核細胞活動的主要供能單位,是細胞發生呼吸作用的主要場所。呼吸鏈酶系定位于線粒體內膜,由四個分子量很大的跨膜蛋白(復合物I、II、III、和IV)和介于其間的泛醌(UQ)和細胞色素C組成(圖1)。復合物Ⅰ即NADH脫氫酶,其作用是催化NADH的電子傳遞至UQ,同時將質子由線粒體基質轉移至膜間隙。復合物Ⅱ即琥珀酸脫氫酶,其作用是催化電子從琥珀酸轉至UQ,但不轉移質子。復合物Ⅲ即細胞色素c還原酶,其作用是催化電子從UQ傳給細胞色素c,同時將質子由線粒體基質泵至膜間隙。復合物Ⅳ即細胞色素c氧化酶,其作用是將從細胞色素c接受的電子傳給氧,在基質側消耗2個質子,同時轉移2個質子至膜間隙。最終闡述這些復合物的電子傳遞機制和跨膜質子泵的工作原理有待于它們三維精細結構的解析。

復合物III 和復合物IV的晶體結構在上個世紀末獲得了解析。1997年,Di Xia等解析了復合物III的部分結構 [SCIENCE 277, 60-66];1998年,Zhaolei Zhang等解析了復合物III存在抑制劑時的結構[NATURE 392,677-684];此后,So Iwata等報告了復合物III的完整晶體結構[SCIENCE 281,64-71]。1995年, Tomitake Tsukihara等獲得了細胞色素C氧化酶晶體的高分辨率數據[SCIENCE 269, 1069-1074]; 1998年, Shinya Yoshikawa等人解析了細胞色素C氧化酶的氧化態,還原態,疊氮化鈉結合態,一氧化碳結合態的晶體結構[SCIENCE 280,1723-1729]。

2005年7月,我國科學家首次獲得了豬心線粒體復合物II的晶體(圖2),并解析了其2.4埃的結構以及其與抑制劑3-硝基丙酸鹽(NPA),2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)結合的結構[CELL 121, 1043-1057],這是二十五年來我國大陸科學家完全立足于本土,在Cell雜志上發表的第一篇研究論文。

復合物II由兩個親水蛋白(黃素蛋白和鐵硫蛋白)和兩個穿膜蛋白(共六個穿膜螺旋)構成,看上去象一個字母q,有一個親水頭部和一個穿膜尾部;該復合物尾部分布了5個帶電的氨基酸和2個極性的氨基酸,表明復合物II是一個穿膜蛋白復合物(圖3)。

通過電子密度圖的計算,復合物II中的電子傳遞體——核黃素分子,三個鐵硫基團([2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S])以及血紅素分子得到了精確定位。同時,與大腸桿菌琥珀酸脫氫酶的結構比較表明電子傳遞體的氧化還原電位是受其周圍的氨基酸環境調制的。

在與抑制劑結合的結構中存在兩個TTFA的結合位點,一個靠近基質,第二個靠近線粒體膜間隙,由于TTFA是UQ還原的抑制劑,因此這個發現具有全新的意義,表明復合物II可能存在兩個UQ結合位點。

最后,我國科學家建立了人體線粒體復合物II的結構模型,并對已知的與該復合物突變相關的人類疾病進行了研究,發現這些突變位點大多位于電子傳遞體或UQ結合位點的周圍(表1),其突變導致電子正常傳遞的中斷,是相關疾病發生的根源,從而為研究與該復合物相關的人類線粒體疾病提供了一個真實的模型。

線粒體復合物II是世界上獲得的為數不多的膜蛋白結構中的一員,也是我國繼去年生物物理所獲得的捕光蛋白復合物II之后的第二個膜蛋白結構。

  圖1:線粒體內膜上四個呼吸鏈膜蛋白復合物


圖中從左到右依次為復合物I,復合物II,復合物III和復合物IV,
其中除了復合物I以外,其余三個復合物的結構已經得到解析,
圖中紅色粗線表示了電子傳遞的方向,紅色細線表示了在線粒體
基質一側的生化反應,黑色的箭頭表示了質子的泵出方向。

  圖2:顯微鏡下豬心線粒體呼吸鏈復合物II的晶體

圖中橙紅色米粒狀晶體
為豬心線粒體呼吸鏈復
合物II的晶體,其線度
大約為100微米

  圖3:豬心線粒體呼吸鏈復合物II的結構

圖中為豬心線粒體呼吸鏈復合物II晶體結構的飄帶表示圖,
背景為該結構的表面圖,灰色矩形區域示意了復合物II的跨
膜部分所在的線粒體內膜,內膜上方為線粒體基質,下方為
線粒體的膜間隙;飄帶結構中,藍色為黃素蛋白(Fp),米
色為鐵硫蛋白(Ip),粉紅色和金黃色為兩個穿膜蛋白
(CybL和CybS)。

 

表1:與人類疾病相關的部分線粒體復合物II的突變

 

亞基
點突變
人類疾病
基于結構的解釋
黃素蛋白
Arg-A409 → Cys
(Birch-Machin et al., 2000)
視萎縮, 肌肉性運動失調
突變影響了琥珀酸的結合
鐵硫蛋白
Cys-B73 → Tyr
(Neumann et al., 2002)
嗜鉻細胞瘤
突變破壞了與[2Fe-2S]的結合
Cys-B164 → Arg
(Neumann et al., 2002)
突變破壞了與[4Fe-4S]的結合
Cys-B168 → Tyr
(Neumann et al., 2002)
突變破壞了與[3Fe-4S]的結合
小穿膜蛋白
Arg-D47 → Gly
(Taschner et al., 2001)
頭頸部的副神經節腫瘤
突變破壞了與血紅素的結合
Leu-D72 → Pro
(Taschner et al., 2001)
His-D79 → Leu
(Baysal et al., 2000)
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